Krebsstammzellen

Krebsstammzellen

Dr. med. Ludwig Manfred Jacob

Das bisherige Konzept der Kanzerogenese hat seine Berechtigung, jedoch ist es in wesentlichen Teilen inkomplett. Gestörte Zellsignal- und Zellkommunikationswege rücken in den Focus der Forschung. Durch ihre Fähigkeit der unbegrenzten Selbsterneuerung und Apoptoseresistenz kommt Krebsstammzellen eine zentrale Rolle zu, die in der Krebstherapie noch keine Berücksichtigung findet. Die Nische („microenvironment“) nimmt entscheidenden Einfluss auf die Krebsentwicklung. Dieses relativ neue Konzept weist viele Parallelen mit dem Konzept von Tumormilieu und Grundsubstanz auf, das aus den Arbeiten von Pischinger und Heine bekannt ist. Behandlungsverfahren, die gezielt gegen Tumorstammzellen gerichtet sind, könnten den eigentlichen Motor der Krankheit zerstören, während eine Therapie des Tumormilieus dem Tumor den Wachstumsboden entzieht. Dabei kommt Bewegung/Sport und dem Säure-Basen-Haushalt eine besondere Bedeutung zu.

1    Einleitung
Die Gesamtmenge des menschlichen Genoms beträgt 3 Milliarden Basenpaare. Die aktive, Aminosäuresequenzen-kodierende DNA ist beim Menschen 90 Millionen Basenpaare groß, das sind 3 % des Genoms. Das entspricht 25.000 Genen, die ungefähr 500.000 Proteine kodieren. Der Fadenwurm bringt es auf 19.000 Gene, der Gemüsekohl auf 100.000 Gene. In der Veränderung dieser Gene wurde seit Jahrzehnten die Erklärung für Krebsentstehung und Therapie gesucht, aber nicht gefunden.

Das klassische Dreistufenmodell der Kanzerogenese beschreibt die Tumorentwicklung in den Abschnitten Tumorinitiation, -promotion und –progression. Auf jeder Stufe werden Mutationen des Erbguts durch diverse Kanzerogene für die maligne Entartung der Zellen verantwortlich gemacht. Durch Mutationen initiierte Zellen (Initiation) reagieren auf Tumorpromotoren viel stärker und vermehren sich über Jahre oder Jahrzehnte durch klonale Amplifikation und Selektion zu präneoplastischen Zellpopulationen (Promotion). Die Progression markiert den Übergang zum malignen, d.h. invasiven und metastasierenden Tumor. Charakterisiert wird die Tumorprogression durch weitere genetische Schäden, die Aktivierung von Protoonkogenen und die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen.

Das bisherige Konzept der Kanzerogenese hatte seine Berechtigung, jedoch war es in wesentlichen Teilen, der Zellkommunikation, inkomplett. Inzwischen kommt auch die onkologische Forschung immer mehr zur Erkenntnis, dass gestörte Zellsignal- und Zellkommunikationswege wichtiger als Mutationen sind.

Tatsächlich kann eine Zelle eine große Anzahl von krebserregenden DNA-Schäden ansammeln, ohne als Krebszelle aktiv zu werden [6]. Selbst nach einer malignen Entartung kann eine Krebszelle trotz ihrer tumorigenen DNA-Schäden wieder phänotypisch normal werden, wenn sie sich in einem gesunden zellulären Umfeld (Nische) befindet. Dies wird später noch ausführlich aufgezeigt. Demnach scheinen höhere Ordnungsprinzipien und Zusammenhänge im Gewebe mindestens ebenso wichtig wie der Zustand der Zelle/Krebszelle zu sein.

Um letztlich wirkungsvolle Krebstherapien zu entwickeln, benötigen wir ein umfassenderes Verständnis der Kanzerogenese und müssen – wie das Leben – in großen, komplexen Ordnungssystemen denken, wo die Erhaltung der Ordnung und Homöostase durch komplexe Kommunikationsprozesse von zentraler Bedeutung ist. Hierbei sind zwei Ansätze der Forschung von großer Bedeutung: die Entdeckung der Krebsstammzellen als die möglicherweise wichtigsten Übeltäter, deren Entartung und Interaktion mit ihrer Nische, d. h. dem umliegenden Milieu und Zellverband (Matrix).

Krebszellen werden oft so beschrieben, als hätten sie alle das gleiche Potenzial, sich zu vermehren und die Krankheit zu verschlimmern. Die Krebszellen eines Tumors sind jedoch nicht homogen: Für die Tumorprogression, -invasion und Metastasierung scheinen besonders aggressive Krebszellen verantwortlich zu sein, die Schlüsselmerkmale mit Stammzellen gemein haben [36]. Durch ihre unbegrenzte Lebensdauer, ihre Fähigkeit, ein großes Spektrum von Zelltypen hervorzubringen und ihre extrem hohe Proliferationsfähigkeit erlangen diese so genannten Krebsstammzellen eine ganz besondere Rolle bei der Tumorentstehung und Metastasierung. Ihr Ursprung dürfte entweder in fehlregulierten geschädigten Stammzellen selbst oder in deren unmittelbaren Abkömmlingen liegen. Wie jede Stammzelle kann sich auch eine Krebsstammzelle unbegrenzt selbst erneuern, zugleich wird sie aber zum Quell einer theoretisch unbegrenzten Zahl jener abnorm differenzierten Zellen, welche den Großteil eines Tumors ausmachen. Diese sind allerdings von begrenzter Lebensdauer und können selbst keinen Tumor neu bilden. Durch ihre Fähigkeit der unbegrenzten Selbsterneuerung und Apoptoseresistenz kommt der Krebsstammzelle eine zentrale Rolle zu.

2    Aktuelle Forschung
Stammzellforschung ist zurzeit populärer denn je. Manche Forscher sehen darin die Zukunft der Medizin, ja schon fast das ewige Leben. Die Schattenseite zeigte sich z. B. in einem Versuch, über den der Spiegel im Februar 2009 unter dem Titel „Fragwürdiges Experiment - Kind nach Stammzelltherapie von Tumoren befallen“ berichtete: Ein neunjähriger Junge aus Israel hat das seltene Louis-Bar-Syndrom. Weil eines seiner Gene mutiert ist, schwindet die Substanz seines Kleinhirns langsam. Älter als 20 Jahre wird er ohne Therapie kaum werden. Obwohl Forscher nicht wissen, welche Risiken embryonale Stammzellen bergen, hat ein israelisches Paar sein schwerkrankes Kind damit in Moskau behandeln lassen. Vier Jahre später entwickelt es Tumore in Kopf und Rückenmark. Diese gehen sicher auf die Stammzellen zurück, meinten die Ärzte, welche von der innovativen Behandlung abgeraten hatten.

Pinonierarbeit wurde auf dem Gebiet der Krebsstammzellen von Ernest McCulloch und James Till in Toronto in den 1950er und 60er geleistet. Durch die Forschungsgruppe um John Dick wurde das alte Konzept neu belebt [5] [18] [25] und der Nachweis erbracht, dass bei der AML (akuten myeloischen Leukämie) eine Leukämiestammzellfraktion mit den gleichen Oberflächenmarkern wie normale hämatopoetische Stammzellen vorhanden ist. Nur diese Krebsstammzellen konnten in immunsupprimierten Tieren AML auslösen.

Bei Brustkrebs wurde festgestellt, dass wenige hundert implantierte Krebsstammzellen einen Tumor induzieren konnten, während die Verpflanzung einiger hunderttausend der „normalen“ Krebszellen keinen Tumor auslösten [1].

Ähnliche Ergebnisse wurden anhand von Biopsien menschlicher Karzinome bei Gehirntumoren [10] [16] [42] [43], Kolonkarzinomen [32] [37] sowie bei Krebs im Hals- und Nackenbereich erzielt [35]. In all diesen Studien vermochte die verpflanzte Krebsstammzellfraktion in immunsupprimierten Mäusen Tumore mit der ursprünglichen Histopathologie zu erzeugen.

Auch beim Lungenkarzinom [24], Pankreaskarzinom [26] und dem malignen Melanom [31] wurden derartige Krebsstammzellen nachgewiesen.

Weder Chemo- noch Strahlentherapie können den Großteil der Krebsstammzellen abtöten [14] [21], da sie resistent gegen Apoptose sind. Durch Chemo- oder Strahlentherapie wird zwar die Tumormasse verringert, die aggressiven Zellen jedoch selektiert [1]. Dies ist vermutlich der Grund dafür, dass es nicht selten nach einer Remission zu einem besonders aggressiven Rezidiv kommt. Um Krebs zu heilen, müsste die Therapie demnach gezielt gegen Tumorstammzellen gerichtet sein.

Weitere Studien [3] [11] haben gezeigt, dass Krebsstammzellen auch nach Imatinib-Therapie in Patienten mit CML gefunden werden. Stammzellen können in einen Ruhezustand übergehen, wo sie von Zytostatika nicht erreicht werden, Entgiftungstransportkanäle aktivieren und insbesondere durch die Aktivierung antiapoptotischer Signalwege sich vor dem Zelltode bewahren.

Normale Stammzellen sind in der gesunden Prostata für die Bildung des Gewebes verantwortlich, sie unterscheiden sich aber von Prostatakrebsstammzellen u. a. durch ihre Eigenschaften und Oberflächenmarker. In einer Studie mit Prostatakrebs-Biopsien aus Prostatektomien wurden Prostatakrebsstammzellen mit spezifischen Oberflächenmarkern isoliert und vermehrt [7]. In einer anderen Studie [13] wurde gezeigt, dass diese pluripotenten Krebsstammzellen die Fähigkeit haben, nach ihrer Verpflanzung in einen neuen Wirt (Maus) den ursprünglichen Tumor in seiner ganzen zellulären Mannigfaltigkeit (inklusive sekretorischer Zellen, Basalzellen und neuroendokriner Zellen) und hoher Ähnlichkeit in Bezug auf Histopathologie und Gleason Score zu generieren. Die Krebsstammzellen waren überwiegend Androgenrezeptor-negativ und hatten die Oberflächenmarker CD44, CD133 und CD117.

Beim Prostatakrebs könnten diese Prostatakrebsstammzellen auch ein weiterer Grund dafür sein, dass die Hormonentzugstherapie seit ihrer Erfindung durch Huggins und Hodges im Jahre 1941 den Beweis schuldig geblieben ist, tatsächlich das Leben von Krebskranken zu verlängern. Zwar kann sie palliativ die Symptomatik der Erkrankungen und ihres Fortschreitens mildern, jedoch gibt es bis heute keinen schlüssigen Beweis, dass sie das Leben verlängern kann, wie die aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Urologie darlegen. Denn die Hormonablation scheint wirkungslos gegen Prostatakrebsstammzellen bzw. verschafft diesen sogar einen Überlebensvorteil [27], indem sie die reifen Prostatakrebszellen abtötet, während Prostatakrebsstammzellen vom Hormonentzug nicht beeinträchtigt werden. Daher kommt es nach einer massiven Remission letztlich zum Fortschreiten der Erkrankung in das hormonrefraktäre Stadium, wo der Tumor von primitiven blasten-ähnlichen, Androgen-unabhängigen Krebszellen gebildet wird. Folgerichtig wäre das sinnvolle Hauptziel der Forschung, Mittel gegen eben diese Tumorstammzellen zu finden.

Leider ist dieses Unterfangen nicht einfach, weil Stammzellen im ganzen Organismus für die Regeneration des Gewebes verantwortlich sind. Alle Stammzellen abzutöten bedeutete, das Leben auszulöschen. Ziel wäre es daher, zunächst die wesentlichen Unterschiede zwischen gesunden von kranken Stammzellen zu definieren. Tatsächlich ergeben sich hieraus hochinteressante Therapieansätze.

3    Was unterscheidet normale Stammzellen von Krebsstammzellen?
Entzündungsprozesse scheinen eine zentrale Rolle in der malignen Entartung von Stammzellen zu spielen. Durch Entzündungsprozesse wandern Stammzellen in das Gewebe ein und können sich im Verlauf einer chronischen Entzündung maligne transformieren. Dies wurde unter anderem beim Magenkarzinom nachgewiesen [19].

Bei Entzündungsprozessen wird ein wesentlicher Signalweg aktiviert, der nukleäre Faktor kappaB. Die Aktivierung von NF-kappaB wirkt auf direkte und indirekte Weise dem nekrotischen und apoptotischen Zelltod entgegen und ist auch ein entscheidender Faktor in der Immortalisierung von malignen Stammzellen. Normale, geschädigte Stammzellen zerstören sich durch Apoptose selbst, ihr genetischer Schaden kann nicht zu einem Krebszellklon proliferieren. Stammzellen mit NF-kappaB-Aktivierung sind jedoch durch die Apoptosehemmung unsterblich.

Epitheliale Dünndarmkarzinome kommen im Gegensatz zu epithelialen Dickdarmkarzinomen extrem selten vor. Stammzellen dieser Darmregion weisen eine natürliche hohe Apoptoserate auf, während Dickdarmstammzellen eine sehr niedrige Apoptoserate und eine hohe Resistenz gegen Chemo- und Strahlentherapie aufweisen [34]. Eine NF-kappaB-Aktivierung ist im Dickdarmepithel besonders häufig.

Bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) wurde nachgewiesen, dass nur eine kleine Untergruppe der AML-Zellen mit einem Stammzell-Immunophänotyp in der Lage ist, Leukämie bei der Übertragung auf NOD/SCID Mäuse auszulösen. Diese Leukämiestammzellen sind besonders chemo- und strahlenresistent [12] und weisen eine konstitutive Aktivierung von NF-kappaB auf. Sie unterscheiden sich nur auf diese Weise von Blutzellen mit ähnlichem Immunophänotyp aus gesundem Knochenmark und sicheren sich durch die Apoptosehemmung Unsterblichkeit [14].

In einer Studie [4] wurden Biopsien von gesundem und bösartigem Prostatagewebe untersucht und verglichen. Genexpressionsprofile von 581 Genen wurden erstellt und die Expressionsmuster mit RT-PCR, Flow-Zytometrie und Immunozytochemie validiert. Ein besonders deutlicher Unterschied war die Hochregulierung von Entzündungsgenen wie Interleukin 6 und NF-kappaB beim Krebsgewebe. Ein Hemmstoff von NF-kappaB zeigte eine gezielte proapoptotische Wirkung auf Krebsstammzellen, während gesunde Stammzellen nicht beeinträchtigt wurden. Die Schlussfolgerung der Studie: NF-kappaB ist ein Hauptfaktor, der die Apoptoseresistenz von Krebsstammzellen kontrolliert, und damit ein attraktives Ziel chemopräventiver und chemotherapeutischer Interventionen darstellt.

Granatapfel-Polyphenole sind potente NF-kappaB-Aktivierungshemmer. In einer Studie führten fermentierte Granatapfelsaftpolyphenole bei Leukämiezellen entweder zur Redifferenzierung oder zur Apoptose – eine Bestätigung der oben beschriebenen Zusammenhänge [22]. Pflanzenstoffe wie Granatapfel-Polyphenole oder auch Curcumin und Parthenolide greifen direkt Krebsursachen, wie entzündungsaktivierte Krebsstammzellen, regulativ an, während gesundes Gewebe unbeeinflusst bleibt.

4    Die entscheidende Rolle des Milieus (Nische)
Wer vor einem Jahrzehnt von Tumormilieu oder der Rolle des umliegenden Gewebes und Milieus gesprochen hätte, wäre in Fachkreisen nicht ernst genommen worden. Inzwischen gibt es zu den Schlagworten „microenvironment“ und „cancer“ in medline nahezu 6000 Veröffentlichungen. Das neue Schlagwort „microenvironment“ wird mit „Nische“ übersetzt und beschreibt das komplexe Umfeld und die vielfältigen, noch wenig erforschten Signale aus dem umliegenden Gewebe und der unterstützenden extrazellulären Matrix auf die Zelle [29]. Werden gewöhnliche Körperzellen aus ihrem Umfeld gerissen und in Kultur gebracht, neigen sie dazu, sich teilweise zu entdifferenzieren. Stammzellen hingegen vermehren sich im Kulturmedium rasch und differenzieren sich – so als wäre dies ihr normales Programm. Die Kunst ihrer Züchtung besteht tatsächlich im geeigneten Kulturmedium.

Viele der Gene und Signalkaskaden, die sich als wichtig fĂĽr die Signalgebung zwischen Stammzellen und ihrer Nische erwiesen haben, sind im Zusammenhang mit Krebs bekannt. Auch das weist darauf hin, dass die Nische eine Rolle fĂĽr die letzten Schritte zur malignen Entartung spielt.

Das Verhalten normaler Stammzellen wird von ihrem eigenen genetischen Programm im Zusammenspiel mit Nischensignalen kontrolliert. Veränderungen in der Art und Weise, wie Stammzellen mit onkogenen Mutationen auf diese Signale reagieren, spielen möglicherweise eine entscheidende Rolle beim endgültigen Übergang zur Bösartigkeit. Der Einfluss der Nische auf die Krebszelle ist seit langem bekannt, wird aber nach wie vor viel zu wenig beachtet.

In einem eindrucksvollen Experiment [30] wurden embryonale Krebsstammzellen subkutan in Mäuse injiziert, worauf sich Teratokarzinome bildeten. Wurden jedoch die gleichen Krebszellen in eine Blastozyste (Keimbläschen) injiziert, entwickelten sich daraus gesunde chimäre Mäuse. In einem ähnlichen Experiment [17] wurden Kerne von malignen Krebszellen in Eizellen eingesetzt. Trotz der malignen Erbinformation entstanden gesunde Mäuse. Der maligne Phänotyp kam in der gesunden Nische der Eizelle nicht zum Tragen.

Das Rous-Sarcoma-Virus (RSV), für dessen Entdeckung der Nobelpreis verliehen wurde, enthält das hochpotente Onkogen pp60src und verursacht aggressive Tumore, wenn es in Hühnerflügel injiziert wird [38]. In Hühnerembryos injiziert, verursachte das gleiche Virus jedoch keinen Tumor [28]. Dieser „Nischen-Effekt“ trat auch auf, wenn das onkogene Virus src direkt ins Genom integriert wurde [46].

In einer neuen gesunden Nische brachten Stammzellen, die durch onkogene Mutationen bereits für eine maligne Entartung prädestiniert waren, keinen Tumor hervor. Wurden im Gegenzug gesunde Stammzellen in ein durch Strahlen vorgeschädigtes Gewebe verpflanzt, so gingen aus ihnen Tumoren hervor [2]. Es gibt zahlreiche weitere Beispiele für den Zusammenhang von Nische (microenvironment) und Tumorentstehung [23].

EntzĂĽndungsprozesse und Wunden (z. B. Injektion von Tumorzellen bei Versuchstieren) fĂĽhren zu einem mitogen wirkenden Milieu, das die Krebsstammzellentartung begĂĽnstigt. So entwickeln sich nach einer Tumorzellinjektion Tumore bei HĂĽhnern an der Injektionswunde oder anderen Wunden [9] [41]. Im Verdacht steht hier u.a. TGF beta, das durch das Wundgewebe gebildet wird [40].

Durch die Wirkung der Nische kann eine vorgeschädigte Stammzelle jahre- oder jahrzehntelang ruhig gehalten werden, sich aber im geeigneten Milieu mit enormer Geschwindigkeit zu Krebs entwickeln. Dies entspricht der klinischen Erfahrung, dass ein anscheinend ausgeheilter Krebs plötzlich besonders heftig rezidivieren und dann schnell zum Tode führen kann.

Der heutige Kenntnisstand erlaubt die Schlussfolgerung, dass die Nische (Gewebeumfeld) auch in Anwesenheit von starken Onkogenen als ein bedeutender Tumorsuppressor agieren kann bzw. als wichtiger Tumorpromotor bei präkanzerösen oder anscheinend gesunden Zellen [45]. Da die Regulation von Zelladhäsion, Polarität und Proliferation von größter Bedeutung für Homöostase des Gewebes sind, können alle Stoffe, die die Nische und ihre Signalwege stören, letztlich zu Krebs führen [45].

Die Krebszelle ist nie isoliert von ihrem Umfeld zu betrachten, wobei auch diese Sichtweise noch sehr beschränkt ist und die enormen psychoneuroimmunologischen Zusammenhänge des Menschen und seine geistig-seelischen Aspekte und Einflüsse außer Acht lässt. Die Krebsentstehung ist sicherlich wesentlich komplexer als die Folge von Mutationen der Erbinformation, wie jahrzehntelang geglaubt wurde. Dies zeigen auch die neuen Forschungsergebnisse der Epigenetik.

Die Auswirkungen des Krebsstammzellmodells in seiner Interaktion mit dem Tumorumfeld auf die Behandlung von Krebs sind weitreichend. Wenn das traditionelle Vorgehen die Tumormasse zwar reduziert, dabei das Tumorumfeld weiter schädigt und die Krebsstammzellen verfehlt, wird der Krebs wiederkehren – wahrscheinlich aggressiver als zuvor. Behandlungsverfahren, die gezielt gegen Tumorstammzellen gerichtet sind, könnten hingegen den eigentlichen Motor der Krankheit zerstören, während eine sinnvolle Therapie des Tumormilieus dem Tumor den Wachstumsboden entzieht. Dabei kommt Bewegung/Sport und dem Säure-Basen-Haushalt eine besondere Bedeutung zu.

Bei Krebszellen ist die Zellatmung stark eingeschränkt und wird durch eine aerobe Glykolyse (Warburg-Effekt) zum Teil ersetzt. Hierbei korreliert das Ausmaß der Milchsäure-Produktion positiv mit der Malignität und Radio/Chemotherapieresistenz des Tumors sowie der schlechten Prognose [48] [49]. Eine Ausleitung der Milchsäure, die den Tumor vor Immunabwehr, Radio- und Chemotherapie schützt und die Invasion fördert, könnte daher ein bisher übersehener zentraler Bestandteil der Krebstherapie sein. Zudem setzt der Körper in einem sauren Milieu vermehrt entzündungsfördernde Substanzen wie NF-kappaB, TNF-alpha und COX-2 frei, welche den Knochenabbau beschleunigen und ein insgesamt proentzündliches, tumorfreundliches Milieu schaffen.

Die aerobe Glykolyse verschafft Krebszellen enorme Selektionsvorteile, indem sie ihre Wachstumsnische stark übersäuern und so ihre Metastasierung vorantreiben. In einem Tumormodell wurde das Maß der Übersäuerung als der entscheidende Schritt vom lokalisierten Tumor zur aggressiven Invasion ermittelt [33].

Andere Enzyme und Stoffwechselvorgänge scheinen eine höhere Bedeutung zu haben. Zahlreiche Studien finden sich zum Glyoxalase-Komplex. Durch den Glyoxalase-Enzym-Komplex produzieren aggressive Krebsstammzellen große Mengen schwer abbaubarer linksdrehender Milchsäure. Glyoxalase-1 wird u. a. durch Curcumin [39] gehemmt und gilt als neues mögliches Therapieziel bei der Leukämietherapie [47]. Durch die Hemmung kann Methylglyoxal nicht zu linksdrehender Milchsäure abgebaut werden und hat eine tumorstatische Wirkung.

Zahlreiche Studien weisen übrigens auf die Bedeutung der LDH5 als ein interessanter Marker für die Milchsäureproduktion fortgeschrittener Tumore hin (z. B. 51 und 52)..
Eine wichtige Rolle bei der aeroben Glykolyse und dem damit verbundenen Krebswachstum spielt das Gen TKTL1 (transketolase-like-1). Die Aktivierung von TKTL1 in Krebszellen führt zu einer erhöhten Glukoseaufnahme, einer verstärkten Milchsäureproduktion sowie einem maligneren Phänotyp der Krebszellen. Zahlreiche Studien zeigen, dass eine erhöhte Expression von TKTL1 mit einer geringeren Überlebensrate, einer erhöhten Anzahl an Metastasen und Rezidiven und einer Resistenz gegenüber Chemo- und Strahlentherapien verbunden ist (51, 52).

Krebszellen bewahren ein alkalisches intrazelluläres Milieu, indem sie die Säuren nach außen pumpen. Eine Hemmung aller Protonentransportmechanismen wird zurzeit als Therapiemöglichkeit diskutiert: Eine intrazelluläre Azidose soll die Tumorzellen abtöten [15]. Dieser theoretische Ansatz allerdings unterschätzt möglicherweise die erheblichen systemischen Nebenwirkungen einer umfassenden Hemmung aller Protonentransportmechanismen und vor allem auch die Überlebensfähigkeit von Tumorzellen, die in ihrem Stoffwechsel ständig Milchsäure produzieren.

5    Praktische Aspekte der „Milieubereinigung“
Das moderne Prinzip der Tumornische erinnert sehr an die Bedeutung des Grundsystems und der extrazellulären Matrix (EM), wie von Pischinger und Heine beschrieben. EM reguliert die Feldbedingungen, Entzündungsprozesse und das zelluläre Abwehrsystem, das für die Erkennung und Zerstörung von Tumorzellen verantwortlich ist. EM dient mittels ihres PG/GAG-Hydrogels auch als Sammelbecken überschüssiger Säure, die während der physiologischen postprandialen Basenflut abtransportiert werden. EM reguliert also genau die Faktoren, welche für die Tumorentstehung wesentlich sind. Die Erstarrung von Grundsubstanz und Grundregulation ist laut Heine und Pischinger Voraussetzung für die Entstehung von Krebs und chronischen Krankheiten. Übersteigen freie Radikale, Säuren, Fette und Zucker die Pufferkapazität der Grundsubstanz, dient diese nicht mehr als physiologisches „Zwischenlager“, sondern als „Mülldeponie“. Gegenmaßnahmen sind insbesondere regulationstherapeutische Verfahren, Säure-Basen-Regulation, Leberentlastung und Bewegungstraining. Auch die Ganzkörper-Hyperthermie hat nicht nur direkte Antitumor-Effekte, sondern dient auch der „Milieubereinigung“.

5.1    Bewegung bringt das erstarrte Grundsystem wieder in Fluss
Bekanntlich reduziert Sport sehr nachhaltig das Krebsrisiko und die Rezidivrate. Sicherlich spielen hier immunologische und psychische Faktoren eine wichtige Rolle. Jedoch sind auch die direkten Effekte auf Tumorzellen und Tumornische nicht zu unterschätzen. So sagte ein Tumormodel voraus, dass eine permanente Azidose, die tumorbedingt und ernährungsbedingt auftreten kann, nicht das Tumorwachstum hemmt, jedoch dass eine vorübergehende Azidose durch Sport die maligne Entartung verlangsamt [44].

Sport bewirkt sowohl durch verstärkte Zellatmung als auch aerobe Glykolyse zunächst eine Azidose. Intensive einhergehende Belastungen gehen zwangsläufig mit vertiefter und beschleunigter Atmung einher. Damit wird vermehrt O2 eingeatmet (Verbesserung der Oxygenierung) und CO2 (und damit quasi Kohlensäure) abgeatmet, um einem weiteren Absinken des pH-Wert des Blutes entgegenzuwirken. Bewegung erhöht die Körpertemperatur, fördert gleichzeitig die Durchblutung und damit den Stoffaustausch und die Ausleitung der Säuren aus der EM. Regelmäßige Bewegung erhöht die Funktion und die Anzahl der Mitochondrien.

5.2    Leberentlastung verbessert Säure-Basen-Regulation
Die im Krebsstoffwechsel erzeugte Milchsäure muss überwiegend in der Leber abgebaut werden. Aber die Leber kann nur optimal entsäuern, wenn sie nicht durch Stoffwechselgifte, vor allem Ammoniak, zu sehr belastet ist. Mengenmäßig ist Ammoniak ein hoch bedeutsames, hoch potentes und ständig anfallendes Zellgift, das die mitochondriale Energiegewinnung und die Zellatmung hemmt und damit auf Dauer eine mitochondriale Dysfunktion begünstigt. Die Bildung von Ammoniak und anderen Endotoxinen ist vom Darmmilieu abhängig. Fleischreiche, ballaststoffarme Ernährung, Antibiotika (auch in der Tiermast) sowie der übermäßige Verzehr von hochalkalischen Basenpulvern (Natron, Kalziumcarbonat) steigern die Ammoniakbildung (durch Förderung der Fäulnisflora und Alkalisierung des Dickdarms).
Unter alkalischen Bedingungen wird die flĂĽchtige Base Ammoniak um den Faktor 400 leichter resorbiert als in einem gesunden, leicht sauren Darmmilieu [8], in dem das giftige Stoffwechselprodukt als Ammoniumsalz ausgeschieden werden kann.

Der Leberentlastung dienen z. B. Bitterstoffe und Curcumin (verbesserter Gallenfluss), Ornithin-Aspartat (Ammoniak-Entgiftung), Zeolith (Ammoniak-Ausleitung), Milchsäure (Ammoniak-Ausleitung, Bildung von Krebshemmstoff Butyrat) sowie Ballaststoffe (Ammoniak-Ausleitung, Bildung von Butyrat). Essentiell für den Laktatabbau ist das Vitamin B1 (Thiamin), das bei ausgeprägter Laktatbildung supplementiert werden sollte.

5.3    Citrate fĂĽllen basische Puffer auf
Dass Citrate im Tumorstoffwechsel eine besondere Rolle spielen, wird diagnostisch genutzt. So wird in der MR-Spektroskopie der Tumor anhand seiner verminderten Citrat-Spiegel erkannt. Citrate verbessern die Zellatmung und eliminieren Säuren über den Citrat-Zyklus. Da sie erst im Zellstoffwechsel wirken, schonen sie den Magen-Darm-Trakt. Zum Auffüllen der basischen Puffer empfiehlt sich eine Kombination von Kalium-, Magnesium- und Calciumcitrat. Sinnvoll ist auch die Kombination mit Vitamin D (Knochenstoffwechsel), Silizium (Bindegewebe) und Zink (Carbonanhydrase). Ein möglicherweise interessanter Ansatz sind auch Natriumbikarbonat-Infusionen (nicht oral), wenn der Patient über eine normale Atmung verfügt.

Otto Warburg hat vor etwa einem Jahrhundert als wesentlich erkannt, was erst in den letzten Jahren in den Focus  der onkologischen Forschung gerĂĽckt ist. Auch das Konzept des Tumormilieus erlebt in der Forschung eine Renaissance und erhält mit dem Wort „mircoenvirnoment“ lediglich einen neuen Namen. Naturheilkundliche, ganzheitliche Ansätze der Krebstherapie erscheinen in diesem Zusammenhang immer sinnvoller und erhalten eine naturwissenschaftliche Evidenz.

Der bekannte Krebsarzt Josef Issels schrieb in „Mehr Heilungen von Krebs“, „dass der Krebstumor nicht als Anfang und Ursache der Krebskrankheit angesehen wird, sondern als End-Symptom des langzeitlich sich entwickelnden krankhaften Geschehens, das sich im ganzen Organismus abspielt. Krebs ist folglich nicht eine Lokalerkrankung, die ausschließlich von lokal wirksamen Waffen bekämpft wird und nur durch sie geheilt werden kann, sondern eine Allgemeinerkrankung, die eine umfassendere Therapie erfordert.“


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