Kanzerogenese des Prostatakarzinoms

Kanzerogenese des Prostatakarzinoms

Prostatakrebsrisiko = [(Famili√§re Vorbelastung + Androgenrezeptor- und √Ėstrogenrezeptor-alpha-stimulierende Hormone und Fremd√∂strogene + Kanzerogene + IGF-1 + Insulin + √úbergewicht + chronische Prostatitis) x Jahre der Exposition] ‚Äď [(√Ėstrogenrezeptor-beta-stimulierende Hormone und Pflanzenstoffe + Krebshemmstoffe + Bewegung) x Jahre der Exposition]

Diese Gleichung lässt sich auch in einer Abbildung darstellen (Abb. 1):

PCa-Risiko1
 

Abb. 1: Einflussfaktoren auf das Gleichgewicht aus Proliferation und Differenzierung, das sich ent­schei­dend auf das Prostatakrebsrisiko auswirkt

Dreistufenmodell der Kanzerogenese

Das klassische Dreistufenmodell der Kanzerogenese beschreibt die Tumorentwicklung in den Abschnitten Tumorinitiation, -promotion und -progression. Auch wenn dieses Erklärungsmodell inzwischen durch das komplexere Mehrschrittmodell abgelöst wurde (Harris, 1991), hat es sich dennoch aufgrund seiner einfachen Darstellung etabliert.

Bei der Initiation, dem ersten Schritt der Kanzerogenese, erf√§hrt die Zelle eine durch ein Kanzerogen (z. B. freie oxidierende Radikale (ROS), Alkylantien, Chinone (aus der Phase-1-Metabolisierung von √Ėstrogenen), Entz√ľndungsprozesse, Steroidhormone) ausgel√∂ste Mutation. Diese kann nur dann bestehen bleiben, wenn sie nicht durch DNA-Reparatur¬≠enzyme beseitigt wird oder die Zelle nicht in die Apoptose getrieben wird.

In der Promotionsphase erfahren die initiierten Zellen √ľber Jahre oder Jahrzehnte hinweg einen Wachstumsstimulus. Hormone (Androgene, √Ėstrogene), Entz√ľndungsprozesse und freie Radikale spielen als Promotoren des Prostatakarzinoms eine tragende Rolle.

Die Progression stellt schlie√ülich den irreversiblen √úbergang vom gutartigen Tumor (d. h. der pr√§neoplastischen L√§sion) zum b√∂sartigen (d. h. invasiven und metastasierenden) Tu¬≠mor dar. Charakterisiert wird die Tumorprogression durch weitere genetische Sch√§den, die Aktivierung von Proto-Onkogenen und die Inaktivierung von Tumorsuppressor-Genen. Die F√§higkeit des Tumors zur Invasion und Metastasierung kennzeichnet die dritte Phase der Kanzerogenese, wobei deren Ausma√ü f√ľr die Morbidit√§t und Letalit√§t von Tumorpatienten entscheidend ist. Der Begriff Tumorzellinvasion beschreibt dabei die F√§higkeit der Zellen zur √úberquerung anatomischer Barrieren (z. B. Basalmembranen, interstitielles Stroma, Interzellularbr√ľcken). Die weitere Progression von einem invasiven zu einem metastasie¬≠renden Karzinom ist durch das Eintreten von Krebszellen in und das Austreten derselben aus einem Blut- oder Lymphgef√§√ü charakterisiert, gefolgt von der Invasion in ein sekund√§res Gewebe.

Da das Prostatakarzinom ein typischer, fast immer hormonabh√§ngiger Alterskrebs ist, spielt f√ľr das individuelle Risiko vor allem die Tumorpromotion eine entscheidende Rolle. Der Hormon- und Rezeptorstatus des Tumorgewebes sowie die Belastung und Belastbarkeit durch oxidativen Stress und Entz√ľndungsprozesse beeinflussen dabei ma√ügeblich das Schicksal des Patienten. Die individuelle Situation wird sowohl durch die genetische Disposition als auch durch die Ern√§hrungs- und Lebensweise bedingt.

Der Begriff Prostatakarzinom umfasst eine Vielzahl von unterschiedlichen klinischen Verläufen. Diese Vielfalt erklärt sich durch unterschiedlich differenzierte Zelltypen, aus denen sich ein Prostatakarzinom entwickeln kann und die sich bei der Entwicklung des Karzinoms von differenzierten, Androgen-sensiblen zu immer undifferenzierteren, Androgen-resistenten oder scheinbar Androgen-unabhängigen Zelltypen verändern.

Zellbiologie des Prostataepithels

Zellbiologisch lassen sich im Prostataepithel drei Zelltypen unterscheiden (Bonkhoff und Remberger, 1996; Foster et al., 2000):

Die PSA-produzierenden, sekretorischen Zellen bilden die Hauptmasse des Prostata­epithels und das Differenzierungskompartiment. Sie tragen den Androgenrezeptor (AR) und sind Androgen-abhängig, haben jedoch eine geringe Proliferationskapazität. Unter Andro­genentzug erleiden die sekretorischen Zellen den programmierten Zelltod und sterben ab.

Die Basalzellen bilden das Stammzell- und Proliferationskompartiment. Sie grenzen das se¬≠kretorische Epithel vom Stroma (Bindegewebe der Prostata) ab und erhalten eine normale Be¬≠ziehung zwischen dem Prostataepithel und dem Stroma aufrecht. Die Basalzellschicht ent¬≠h√§lt die teilungsf√§higen Zellen, aus denen sich das Prostataepithel regeneriert. Die Basal¬≠zellen sind zwar Androgen-unabh√§ngig, einige Basalzellen exprimieren jedoch den AR. Aus diesen AR-positiven Basalzellen entstehen die sekretorischen Zellen, die immer AR-positiv sind. Die Basalzellen sind resistent gegen√ľber dem Androgen-regulierten, programmierten Zelltod.

Die neuroendokrinen Zellen kommen verstreut im Prostataepithel vor. Sie sind extrem langlebig und teilen sich nicht mehr. Sie tragen keinen AR und exprimieren den endokrinen Marker Chromogranin A.

Die Differenzierungsvorg√§nge zwischen den verschiedenen Zelltypen und funktionellen Kompartimenten, die letztlich die Integrit√§t des Prostataepithels aufrechterhalten, werden durch ein hormonelles Gleichgewicht zwischen Androgenen und √Ėstrogenen bestimmt:

Die Differenzierung einer Basalzelle zu einer sekretorischen Zelle ist ein Androgen-regulier¬≠ter Prozess und abh√§ngig von der Anzahl der AR-positiven Basalzellen, die in diesen Diffe¬≠renzierungsprozess eintreten. Demgegen√ľber stehen die √Ėstrogene, die diesen Differenzie¬≠rungswandel blockieren und somit zur Verk√ľmmerung des sekretorischen Epithels und zur Basalzellhyperplasie f√ľhren. Dieser √Ėstrogeneffekt wird √ľber den klassischen √Ėstrogen¬≠re¬≠zeptor alpha (ER-alpha) vermittelt, der in der Basalzellschicht des Prostata¬≠epithels exprimiert wird. Im Stroma der Prostata werden √Ėstrogen- und ER-alpha-vermittelt Wachstumsfaktoren gebildet, welche die Proliferation des Prostataepithels anregen. √Ėstrogene stimulieren somit die Proliferation und hemmen die Zelldifferenzierung.

Der 1996 von Gustafsson entdeckte ER-beta, der vorzugsweise pflanzliche Phyto√∂strogene bindet, wird dagegen √ľberwiegend im sekretorischen Epithel exprimiert. Genetisch mani¬≠pu¬≠lierte M√§use, denen der ER-beta fehlt, entwickeln im Alter spontan eine gutartige Prostata¬≠hyperplasie (Krege et al., 1998; Weihua et al., 2001; Bonkhoff et al., 2003). Demnach sch√ľtzt ein funktioneller ER-beta das Prostataepithel der Maus vor Hyperplasie.

Prämaligne Transformation: Prostatische intraepitheliale Neoplasie

Die pr√§malignen Vorl√§ufer des Prostatakarzinoms werden unter dem Begriff ‚ÄěProstatische intraepitheliale Neoplasie" (PIN) zusammengefasst (Foster et al., 2000). Dabei wird zwi¬≠schen Iow grade (LGPIN) und high grade (HGPIN) PIN unterschieden. Eine HGPIN ist Vor¬≠l√§ufer von Prostatakarzinomen der Kategorie Gleason ≥ 7, w√§hrend die atypische ade¬≠no¬≠ma¬≠t√∂se Hyper¬≠plasie ein m√∂glicher Vorl√§ufer hochdifferenzierter Prostatakarzinome (Gleason 6) ist. Nach Autopsiestudien geht HGPIN dem Auftreten eines Prostatakarzinoms um etwa 10 Jahre vor¬≠aus (Wu et al., 2004).

Bei der bösartigen Transformation des Prostataepithels (HGPIN) kommt es zu schweren Diffe­ren­zierungs- und Proliferationsstörungen im Zellsystem des Prostataepithels (Foster et al., 2000). Die Proliferationsaktivität verlagert sich aus der Basalzellschicht (Proliferations­kompartiment) in das sekretorische Epithel (Differenzierungskompartiment). Diese Umverteilung der Prolife­ra­tionszone beruht auf einer abnormen Expression von Steroidrezeptoren (AR, ER-alpha, ER-beta) und Wachstumsfaktorrezeptoren (HER-1, HER-2, HER-3), die im normalen Prostata­epi­thel im Proliferationskompartiment exprimiert und deren Liganden im Prostatastroma produ­ziert werden (Bonkhoff et al., 1998).

Hinzu kommen St√∂rungen in der Regulierung des programmierten Zelltodes: Bcl-2, das im normalen Prostataepithel die Basalzellschicht vor dem programmierten Zelltod sch√ľtzt, wird in etwa 20 % der HGPIN im sekretorischen Epithel √ľberexprimiert und verhindert so im trans¬≠for¬≠mierten sekretorischen Epithel den programmierten Zelltod. Bcl-2-positive HGPIN zeigen auch eine verminderte oder fehlende AR-Expression, wodurch ihre Androgen¬≠sensitivit√§t abgesenkt oder sogar eingeb√ľ√üt wird (Bonkhoff et al., 1998 und 2003).

Einfluss der Hormone auf die Kanzerogenese
Altersbedingte hormonelle Veränderungen

Verschiebung des √Ėstrogen-/Androgengleichgewichts

Der Prostatakrebs ist ein typischer Alterskrebs: Seine h√∂chste Inzidenz liegt jenseits des 65. Lebensjahres. Auf den ersten Blick ist es erstaunlich, dass das Androgen-abh√§ngige Pros¬≠ta¬≠ta¬≠karzinom seine h√∂chste Inzidenz zu dem Zeitpunkt im Leben des Mannes hat, an dem der Androgeneinfluss am niedrigsten und der √Ėstrogeneinfluss am h√∂chsten ist. Dies weist auf die besondere Bedeutung der √Ėstrogene in der Kanzerogenese des Prostatakarzinoms hin.

Mit zunehmendem Alter verschiebt sich bei M√§nnern das Androgen-/√Ėstrogenverh√§ltnis auf die Seite der √Ėstrogene. Diese Verschiebung des Hormongleichgewichts geschieht durch eine Abnahme der Testosteron- und Dehydroepiandrosteron- (DHEA-)Produktion. Gleichzei¬≠tig werden aus Testosteron immer mehr √Ėstrogene und immer weniger Dihydrotestos¬≠teron (DHT) gebildet. Mit dem Alter nehmen so die √Ėstrogenkonzentrationen, die den ER-alpha aktivieren zu, w√§hrend die Spiegel der typischen ER-beta-Agonisten (3beta-Adiol, DHEA) abnehmen (s. Abb. 2). In den folgenden Abschnitten werden die komplexen Gleichgewichte von √Ėstrogenen bzw. Androgenen und deren Rezeptoren diskutiert, die in ihrem fein abgestimm¬≠ten Zusammenspiel die Entstehung des Prostatakarzinoms ma√ügeblich beeinflussen.

androgensynthese

Abb. 2: Bildungswege und ER-Bindungspr√§ferenzen verschiedener Androgen- und √Ėstrogenmetaboliten

Auch bei der Entwicklung der gutartigen Prostatahyperplasie steht der relative Androgen¬≠mangel mit der altersbedingten Verschiebung des Androgen-/√Ėstrogengleichgewichts im Vordergrund (Bonkhoff und Remberger, 1998): Der relative Androgenmangel f√ľhrt zur √úber¬≠expression des AR im Proliferationskompartiment (hypersensitive Basalzellen) und zur Be¬≠schleunigung des Differenzierungswandels von Basalzellen zum sekretorischen Zelltyp mit einer Hyperplasie des sekretorischen Epithels. Dar√ľber hinaus verursacht der relative Andro¬≠gen¬≠mangel eine verminderte Expression des Androgen-regulierten ER-beta im sekretori¬≠schen Epithel, wodurch der protektive, antiproliferative Einfluss des ER-beta abgeschw√§cht und die Kanzerogenese beg√ľnstigt wird.

Die Prostata als Speicher von Kanzerogenen

Im Laufe des Lebens k√∂nnen sich in der Prostata betr√§chtliche Mengen an Kanzerogenen ansammeln. Hierzu z√§hlen klassische Kanzerogene, die beim Braten, Schmoren oder Grillen von Fleisch auftreten (z. B. heterozyklische Amine, polyzy¬≠klische aromatische Kohlenwas¬≠ser¬≠stoffe), sowie exogene, √∂strogen wirksame Substanzen (z. B. PCB, Phthalate [verbreitete Weichmacher aus Kunststoff], Bisphenol A). Diese wirken einerseits direkt kanzerogen, und f√∂rdern andererseits durch ihre √∂strogene Wirkung die Proliferation. Auch Metalle wie Kup¬≠fer, Nickel und Eisen wirken proinflammatorisch, prooxidativ und dadurch prokanzerogen.

Viele Metalle wirken auch als Metallo√∂strogene. Bei Metallo√∂strogenen handelt es sich um anorganische Xeno√∂strogene, die an √Ėstrogenrezeptoren binden und die Genexpression in humanen, √∂strogensensitiven Zellen beeinflussen. Aufgrund ihrer F√§higkeit den √Ėstrogenrezeptor zu aktivieren, werden Metallo¬≠√∂strogene im Zusammenhang mit Brustkrebs diskutiert. Beispiele f√ľr Metallo√∂strogene sind Aluminium, Arsen, Cadmium, Kupfer, Blei, Quecksilber und Nickel (Darbre, 2006).

Veränderungen der Biotransformation

Auch die Aktivit√§t der Metabolisierungssysteme ist bei der Entstehung des Prostatakarzi¬≠noms von Bedeutung, denn √Ėstrogene werden √ľber Phase-1-Enzyme zu Kanzerogenen transformiert. Eine genetisch oder ern√§hrungsbedingte Schw√§che der Phase-2-Entgiftung bei gleichzeitiger Dominanz der Phase-1-Giftung ist ein entscheidender Schritt in Richtung Tumorentstehung, der sich mit steigendem Alter immer mehr auswirkt ‑ denn aus den im Alter zunehmend vorhandenen √Ėstrogenen werden durch Phase-1-Enzyme krebserregende Chinone gebildet.

Zunehmende Fettspeicher und Aromataseaktivität

Der Hauptanteil m√§nnlicher √Ėstrogene (Estradiol) wird aus Testosteron durch das Enzym Aromatase gebildet. Die Aromatase ist im Fettgewebe, aber auch direkt in der Prostata aktiv. Die Vermutung liegt nahe, dass der kanzerogene Effekt der Androgene in der Prostata zumin¬≠dest teilweise √ľber die Konversion von Testosteron zu Estradiol und √ľber dessen Rezeptor ER-alpha erfolgt. √úbergewicht, also eine Steigerung des K√∂rperfettanteils und damit der √Ėstro¬≠genproduktion, ist zudem ein bekannter Risikofaktor f√ľr die Entwicklung verschiedenster Krebs¬≠arten. Sowohl f√ľr die Entwicklung der gutartigen Prostatahyperplasie als auch des Prostata¬≠karzi¬≠noms spielt die Aromatase-Aktivit√§t eine entscheidende Rolle (Hiramatsu et al., 1997; Matzkin und Soloway, 1992).

Bedeutung der Androgene f√ľr die Kanzerogenese

Androgene als Kanzerogene

Wachstum, Differenzierung und Funktion der Prostata stehen unter dem Einfluss der Andro¬≠gene, deren Wirkung √ľber den AR-Komplex vermittelt wird (Brinkmann et al., 1999; Cude et al., 1999; Cunha et al., 2004). Unter dem Einfluss der Steroide entfalten Wachstumsfaktoren, z. B. der Epidermal Growth Factor (EGF), zellproliferierende Eigen¬≠schaften auf die Prostata. Im Tierversuch wurde gezeigt, dass Androgene bei Ratten direkt Prostatakarzinome ausl√∂sen k√∂nnen (Bosland, 2000).

Das wichtigste auf genetischer Ebene agierende Androgen ist der Testosteron-Metabolit Dihydrotestosteron (DHT), der aus Testosteron durch die 5-alpha-Reduktase gebildet wird (s. Abb. 2): DHT moduliert die Expression von Genen, die mit Androgenen in Zusammen¬≠hang stehen (Griffiths et al., 1995). Die 5-alpha-Reduktase hat daher eine Schl√ľsselfunktion in der Ent¬≠wicklung der Prostata. Die H√∂he der 5-alpha-Reduktase-Aktivit√§t, die zur DHT-Bildung f√ľhrt, beeinflusst das Entstehungs¬≠risiko eines Prostatakarzinoms (Ross et al., 1992; Eaton und Reeves, 1999). Umgekehrt reduziert die Hemmung dieses Enzyms die Konzentration an bio¬≠logisch aktivem DHT. 5-alpha-Reduktase-Hemmstoffe werden therapeutisch in der Be¬≠hand¬≠lung des Prostatakarzinoms eingesetzt.

Die potentiell kanzerogene Wirkung von Testosteron selbst ist m√∂glicherweise darauf zur√ľckzuf√ľhren, dass Testosteron bei M√§nnern mengenm√§√üig der bedeutendste Vorl√§ufer von Estradiol ist. Die Bedeutung von Estradiol f√ľr die Kanzerogenese wird im n√§chsten Abschnitt ausf√ľhrlich besprochen. Im Gegensatz zu Testosteron kann DHT nicht in Estradiol √ľberf√ľhrt werden. Bei Ratten f√ľhrte DHT nur bei 5 % der Tiere zu Karzinomen, die Kombina¬≠tion mit Estradiol jedoch erh√∂hte das Auftreten der Tumoren auf 15 % (Bosland, 2005).

Die Rolle von Testosteron wird kontrovers diskutiert. So tragen Testosteronpr√§parate eine Warnung, dass sie bei einem Prostatakarzinom nicht anzuwenden sind. Die Bef√ľrchtung, dass hohe Testosteronspiegel das Wachstum des Prostatakarzinoms f√∂rdern, stammt u. a. aus Beobachtungen, nach denen Eunuchen kein Prostatakarzinom entwickeln, sowie aus den Arbeiten von Huggins. Huggins und Hodges zeigten 1941 die therapeutische Wirkung einer Kastration von M√§nnern mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom und berichteten bei einem einzigen Patienten von einer schnellen klinischen Progression unter Testosterongabe (Huggins und Hodges, 1941; Morgenthaler, 2007). Sp√§ter wurde jedoch belegt, dass sich solche negativen Effekte nur bei kastrierten M√§nnern ergeben (Morgenthaler, 2008). Offi¬≠ziel¬≠le Studien zu Eunuchen und Prostatakarzinomen sind nicht auffindbar. Jedoch zeigte eine chinesische Studie (Wu und Gu, 1991), dass die Prostata von 26 Eunuchen durchschnittlich 54 Jahre nach Kastration entweder gar nicht oder nur sehr klein tastbar war.

Auch Imamoto et al. (2008) kommen in einem Review zu dem Schluss, dass die traditionelle Ansicht, h√∂here Testosteronspiegel w√ľrden ein h√∂heres Risiko bedeuten, wenig faktische Evidenz hat. Eine Metaanalyse von acht epidemiologischen prospektiven Studien ergab kei¬≠ne signifikanten Unterschiede zwischen den Androgenspiegeln (einschlie√ülich DHT und Tes¬≠tos¬≠te¬≠ron) und √Ėstrogenspiegeln von M√§nnern, die in der Folge an Prostatakrebs erkrankten, und der Kontrollgruppe (Eaton et al., 1999).

Eine Untersuchung an 17.049 M√§nnern brachte ein erstaunliches Ergebnis: Das Risiko f√ľr ein aggressives Prostatakarzinom wurde bei doppelten Testosteron- und Androstendion-Blutspiegeln (Nebennieren-Vorl√§ufer von Androgenen und √Ėstrogenen) fast halbiert und war bei der doppelten Konzentration von DHEA-Sulfat um 37 % niedriger. √Ąhnliche negative, aber statistisch nicht signifikante, lineare Trends wurden f√ľr freies Testosteron, Estradiol und Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) beobachtet (Severi et al., 2006). F√ľr das nicht¬≠ag¬≠gressive Prostatakarzinom wurde im Zusammenhang mit den Blutwerten dieser Hormone keine Risikoerh√∂hung festgestellt. Diese Ergebnisse geben Sinn wenn man bedenkt, dass es beim Prostatakarzinom auf das Zusammenspiel von Hormonen und Rezeptoren ankommt: Hohe Hormonspiegel f√ľhren zu einer Herabregulierung der Rezeptoren und umgekehrt.

Bei einer weiteren Untersuchung an 326 Prostatakrebspatienten wiesen niedrige pr√§operati¬≠ve Testosteronwerte eine Korrelation mit einem fortgeschritteneren pathologischen Stadium auf (Isom-Batz et al., 2005). Auch eine Studie mit 2254 Patienten st√ľtzt die Hypothese, dass niedriges freies Serum-Testosteron ein Marker f√ľr einen aggressiveren Prostatakrebs sein kann, besonders bei Patienten mit einem PSA-Wert von ≤ 4 ng/ml (D‚ÄôAmico et al., 2002).

Bei 96 Patienten mit Prostatakrebs und Knochenmetastasen waren unter Hormontherapie hohe Testosteronwerte und niedrige LH- (luteinisierendes Hormon), FSH- (follikelstimulieren¬≠des Hormon) und Prolaktinwerte g√ľnstige prognostische Faktoren, unabh√§ngig vom Tumor¬≠grading (Chen et al., 2002).

Dennoch ist eine Testosteron-Supplementierung sicher keine generelle Antiaging-Therapie. In einer Studie von Gaylis et al. (2005) wurde bei 20 Patienten die Entstehung von Prostata¬≠krebs mit Testosteron-Supplementierung in Verbindung gebracht. Insbesondere bei kastrier¬≠ten M√§nnern, wo unter Androgenentzug der AR h√§ufig hypersensitiv, √ľberexprimiert oder mutiert ist, k√∂nnte eine Testosteron-Supplementierung zu einer massiven Tumorproliferation f√ľhren ‚Äď analog zu der bereits erw√§hnten Beobachtung von Huggins und Hodges (1941).

Androgenrezeptor-Expression beim Prostatakarzinom

Der AR spielt in der Kanzerogenese vermutlich eine zentrale Rolle. Dies untermauert ein Tierversuch, bei dem ein AR-Antagonist die Entwicklung eines Prostatakarzinoms durch ein Kanzerogen nahezu komplett unterbinden konnte (unveröffentlichte Studienergebnisse, erwähnt in: Bosland, 2005).

Der AR ist im inaktiven Stadium an Hitzeschock-Proteine (HSP) gebunden. Erst durch die Bindung von DHT erfolgen die Dissoziation von HSP und die DNA-Bindung, was die Akti¬≠vie¬≠rung der Androgen-Zielgene bewirkt und so zu Proliferation, Zell¬≠er¬≠halt, PSA-Sekretion etc. f√ľhrt. Insbesondere unter Hormonentzug ver√§ndert sich die AR-Situation, v. a. durch Hyper¬≠expression/-sensitivit√§t und Mutation (R√∂pke et al., 2004).

Die AR-Expression der Prostatakrebszellen ist unterschiedlich und h√§ngt vom Tumorstadium ab. Im gew√∂hnlichen, hormonsensitiven Prostatakarzinom wird die Hauptmasse von exo¬≠kri¬≠nen Tumorzellen gebildet, die zellbiologische √Ąhnlichkeiten mit dem sekretorischen Zelltyp im Differenzierungskompartiment des gesunden Prostataepithels aufweisen. Durch Androgenentzug k√∂nnen sie in die Apoptose getrieben werden (hormonsensitiv).

Im Androgen-insensitiven Tumorstadium ist der AR paradoxerweise h√§ufig √ľberexprimiert. Dadurch werden die Tumorzellen hypersensitiv gegen√ľber den restlichen Androgenen nach Androgenentzug, der keine Apoptose mehr aus¬≠l√∂st (hormonrefrakt√§r). Zellbiologisch √§hneln die Tumorzellen in diesem Stadium den Basal¬≠zellen des normalen Prostataepithels.

Im fortgeschrittenen und Androgen-insensitiven Stadium werden zudem ‚Äěbasalzell¬≠spezifi¬≠sche‚Äú Gene wieder exprimiert, deren Expression in fr√ľheren Stadien herunterreguliert ist. Demnach nimmt das Androgen-insensitive Prostatakarzinom zellbiologische Eigenschaften der Basalzellen bzw. Prostatastammzellen wieder auf. Der Hauptunterschied zwischen Basalzellen und hormonrefrakt√§ren Prostatakarzinomzellen ist die starke √úberexpression des AR, die als Gegenregulation auf den Androgenentzug zu verstehen ist (Li et al., 2004a; Bonkhoff und Remberger, 1996).

Mutationen im AR-Gen werden vor allem bei metastasierten oder hormonrefrakt√§ren Prostatakarzinomen beschrieben. Verschiedene Steroidhormone weisen eine h√∂here Affinit√§t zu diesem mutierten AR auf, f√ľhren dadurch zu einer h√∂heren transkriptionellen Aktivit√§t und stimulieren die Proliferation (R√∂pke et al., 2004).

Eine Studie von Montgomery et al. (2008) zeigt, dass metastasierte Prostatakarzinome kas¬≠trierter M√§nner verst√§rkt Enzyme exprimierten, die f√ľr die Synthese von Testosteron und DHT aus Cholesterin n√∂tig sind. So konnten die Tumoren Androgenspiegel aufrechterhalten und AR-Zielgene aktivieren, um ihr √úberleben zu sichern. Auf diese Weise k√∂nnen Karzino¬≠me trotz sehr niedriger Androgen-Blutwerte √ľberleben.

Dies zeigt einerseits, dass auch Androgen-unabh√§ngige Karzinome nicht wirklich Androgen-unabh√§ngig sind, sondern sich einfach von der fehlenden externen Androgenzufuhr (bei Androgen-Entzugstherapie) unabh√§ngig gemacht haben. Andererseits wird deutlich, wie jeder extreme Eingriff zu einer Gegenregulation f√ľhrt. Je niedriger die Androgenspiegel im Blut auf Dauer sind, desto mehr wird die Entwicklung der ‚Äěscheinbar‚Äú Androgen-unabh√§ngi¬≠gen, aggressiveren Karzinome forciert.

Neuroendokrine Differenzierung im Prostatakarzinom

Bonkhoff und Fixemer (2004) beschreiben die neuroendokrine Differenzierung im Prostata­karzinom als einen unerkannten und therapierefraktären Phänotyp: Neuroendokrine Zellen (Marker: Chromogranin A; ChrA) sind primär Androgen-insensitiv, da sie keinen AR tragen. Zudem sind neuroendokrine Tumorzellen gegen konventionelle Strahlentherapie resistent. Die Hauptmasse der ChrA-positiven Tumorzellen ist daher potentiell unsterblich und somit therapierefraktär. Das Ausmaß der neuroendokrinen Diffe­renzierung (messbar an der ChrA-Expression) nimmt im Rahmen der Tumorprogression und der Entstehung der Androgen­resistenz kontinuierlich zu. Die höchsten ChrA-Expressions­raten und Serumwerte finden sich bei Patienten mit klinisch Androgen-insensitiven Karzi­no­men. Neuroendokrine Krebszellen haben eine langsame Proliferation, nähren jedoch durch Wachstumsfaktoren exokrine Tu­moren in der Umgebung. Neuroendokrine Karzinome kön­nen sich unter Hormonblockade nach mehreren Jahren entwickeln, sind besonders aggres­siv und gehen nicht mit einem wesentlichen PSA-Anstieg einher. Unter Hormonblockade können sich auch aus ehemals PSA-positiven Karzinomzellen neuroendokrine Karzinom­zel­len entwickeln.

Tabelle: Grobeinteilung der Prostatakarzinomzelltypen

Krebszelltyp

Marker

Hormonstatus

Prognose

Therapie

Hormon­sensitiv

√Ąhnlichkeiten mit sekretorischem Zelltyp des gesunden Prostataepithels (Zytokeratinmuster,
PSA-Produktion, Androgenrezeptor)

Androgen-abhängig

Gut
(in Abhängigkeit von Gleason-Score und Metastasierung)

Stadien-abhängig:

active surveillance/ watchful waiting,

Prostatektomie,

Bestrahlung

Hormonblockade

Stammzell-
artig

√Ąhnlichkeiten mit Basalzellen des gesunden Prostataepithels
(Expression von z. B. erbB-2, erbB-3, HER2-neu, EGFR und Bcl-2)

Scheinbar Androgen-unabhängig;

Starke Hypersensitivität und/oder Über-expression des Androgenrezeptors;

Eigensynthese von Androgenen

Schlecht

Operation

Off Label

Neuro-endokrin

Chromogranin A

Echt Androgen-unabhängig

Schlecht

Operation

 

Bedeutung der √Ėstrogene f√ľr die Kanzerogenese

Einfluss des √Ėstrogenspiegels

Auch wenn das Prostatakarzinom ein Androgen-abh√§ngiger Tumor ist, ist die Bedeutung der √Ėstrogene vielfach dokumentiert (Bosland, 2000). Ihre Kanzerogenit√§t auf die Prostata ist im Tiermodell an Ratten belegt. Dabei potenzieren sie die kanzerogenen Eigenschaften des Testosterons: Ratten entwickeln unter Langzeitbehandlung mit Testosteron und Estradiol oder Diethylstilbestrol in 100 % der F√§lle ein Prostatakarzinom (Bosland et al., 1995).

Epidemiologische Studien legen einen direkten Zusammenhang zwischen dem √Ėstrogen¬≠spiegel und dem Prostatakrebsrisiko nahe. Schwarze US-Amerikaner haben h√∂here Serum-Estradiol-Werte als Amerikaner kaukasischer Abstammung und mit einer Inzidenz von 181 pro 100.000 Einwohnern eine fast doppelt so hohe Inzidenz von Prostatakarzinomen (Rohr¬≠mann et al., 2007). Im Gegensatz dazu haben Japaner sowohl besonders niedrige √Ėstrogen¬≠spiegel im Blut als auch eine besonders niedrige Prostatakarzinominzidenz (6,7 pro 100.000) (De Jong et al., 1991). Die bereits erw√§hnte Untersuchung an einer Kohorte von 17.049 M√§nnern ergab keinen Zusammenhang zwischen Estradiol und einem Prostatakarzinom. (Severi et al., 2006). Entscheidend d√ľrften daher nicht nur Blutspiegel, sondern die individu¬≠ellen Verh√§ltnisse von Androgenen, √Ėstrogenen, aliment√§r aufgenommenen Phyto¬≠√∂stroge¬≠nen und der Rezeptorensituation sein. Beim √§lteren Mann, bei dem auch das Prostata¬≠krebs¬≠risiko stark zunimmt, verschiebt sich physiologischerweise das Gleichgewicht von Andro¬≠ge¬≠nen und √Ėstrogenen um bis zu 40 % zugunsten der √Ėstrogene (Ho et al., 2006b).

Einfluss der Biotransformation - Giftung von √Ėstrogenen zu Kanzerogenen

Phase-1-Enzyme der Cytochrom-P450-Superfamilie transformieren √Ėstrogene zu 2-Hydro¬≠xy- und 4-Hydroxy-Catechol-√Ėstrogenen und ihren Semi-/Chinonen, welche zu den potenten genotoxischen Kanzerogenen z√§hlen. Semichinone entfalten ihre Genotoxizit√§t durch ihren Radikalcharakter und verursachen zus√§tzlichen oxidativen Stress (Cavalieri et al., 2000; Jefcoate et al., 2000), Chinone reagieren mit DNA-Basen zu DNA-Addukten. Durch Phase-2-Enzyme wie beispielsweise die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) werden diese geno¬≠to¬≠xischen √Ėstrogen-Metaboliten entgiftet. Das Phase-2-Enzym Glutathion-S-Transferase ent¬≠giftet Chinone, f√§ngt Semichinon- und weitere freie Radikale ab und begrenzt dadurch das Ausma√ü der oxidativen Zellsch√§den.

Eine Reihe experimenteller Befunde belegt, dass die individuelle Enzymausstattung, ins¬≠be¬≠sondere das Gleichgewicht von Phase-1- zu Phase-2-Enzymen f√ľr die Pathogenese von Tu¬≠moren entscheidend ist. Dieses Enzymgleichgewicht wird einerseits auf genetischer Ebene reguliert (Expression), kann andererseits aber auch √ľber die Nahrung beeinflusst werden (Ak¬≠tivit√§t). Daher sind f√ľr die Chemopr√§vention Pflanzenstoffe wichtig, welche Phase-2-Enzyme aktivieren und Phase-1-Enzyme hemmen. Diese Effekte sind f√ľr Flavonoide bereits bekannt und wurden ebenfalls f√ľr Granatapfel-Polyphenole vermutet und z. T. nach¬≠ge¬≠wie¬≠sen.

Zwei unterschiedliche √Ėstrogenrezeptoren

Die Wirkung von √Ėstrogenen wird √ľber die beiden √Ėstrogenrezeptoren ER-alpha und -beta vermittelt. Bis Mitte der 1990er Jahre war lediglich der ER-alpha bekannt, bis 1996 Jan-Ǻke Gustafsson den ER-beta entdeckte, der sich in Struktur, Wirkung und Gewebsverteilung deutlich von ER-alpha unterscheidet.

In der Leber und Geb√§rmutter √ľberwiegt ER-alpha; in Knochen, Darm, Gef√§√üw√§nden sowie der Prostata ER-beta. In Mammae, Ovarien und Gehirn sind beide Subtypen in etwa gleich¬≠gewichtig. Die √Ėstrogenrezeptoren geh√∂ren zu der Klasse der nukle√§ren Hormon¬≠re¬≠zeptoren und besitzen sechs Dom√§nen (A-F). Deutliche Unterschiede zwischen den beiden Subtypen ER-alpha und ER-beta liegen in der  A/B-Dom√§ne (ligandenunabh√§ngige transkrip¬≠tionelle Aktivierungsfunktion) und der F-Dom√§ne (Liganden-Bindungsdom√§ne) (Kuiper et al., 1996), was zu sehr unterschiedlichen biologischen Effekten f√ľhrt. W√§hrend das endogene Estradiol und Estron an beide Rezeptoren etwa gleicherma√üen binden, haben pflanzliche Phyto¬≠√∂stro¬≠gene in der Regel zu ER-beta die h√∂here Affinit√§t.

Auch innerhalb der Prostata unterscheiden sich die Expressionsmuster in den Gewebstypen und die biologischen Funktionen der ER-Subtypen deutlich. Im sekretorischen Epithel √ľber¬≠wiegt ER-beta, w√§hrend ER-alpha vor allem im Stroma und in geringerem Ma√üe in der Ba¬≠salzellschicht exprimiert wird. Im Stroma bewirken √Ėstrogene √ľber ER-alpha die Freisetzung von Wachstumsfaktoren, welche zu einer Proliferation des Epithels f√ľhren (Imamov et al., 2005). So kommen dem ER-alpha wachstums- und proliferationsf√∂rdernde Aufgaben zu, w√§hrend der ER-beta proliferationshemmende und differenzierende Wirkungen vermittelt.

Die Bedeutung des √Ėstrogen-Rezeptors alpha in der Prostata

Der ER-alpha ist der wichtigste √Ėstrogenrezeptor in Basalzellschicht und Stroma, wo er die Synthese von Wachstumsfaktoren stimuliert. Bei der malignen Transformation des Prostata¬≠epithels verlagert sich die Expression des ER-alpha auf mRNA-Ebene konstant in das se¬≠kre¬≠torische Epithel (Bonkhoff et al., 1999). Unter den verschiedenen durch ER-alpha-regulierten Genen ist der Progesteron-Rezeptor (PR) einer der wichtigsten Marker der √∂strogen¬≠regu¬≠lier¬≠ten Zellproliferation in hormonabh√§ngigen Tumoren. Die Expression des PR verl√§uft im Pros¬≠tatakarzinom parallel zu der von ER-alpha (Bonkhoff et al., 2001). Am ausgepr√§gtesten ist die Expression von PR in hormonrefrakt√§ren und metastasierten Prostatakarzinomen.

Im Gegensatz zum Mammakarzinom ist die verst√§rkte Expression von ER-alpha und PR im Epithel ein sp√§teres Ereignis in der Tumorprogression des Prostatakarzinoms und korreliert mit dem Gleason-Grad und dem pathologischen Stadium. Demnach wirkt der ER-alpha als Onkogen, das bei der malignen Transformation des Prostataepithels √ľberexprimiert wird und so¬≠mit den kanzerogenen Effekt der √Ėstrogene auf das sekretorische Prostataepithel vermitteln kann (Bonkhoff et al., 1999). Die Blockierung des ER-alpha ist ein rationaler Ansatz f√ľr die Che¬≠mopr√§vention des Prostatakarzinoms. Daf√ľr sprechen auch erste klinische Ergebnisse (z. B. Price et al., 2006) √ľber die pr√§ventive Wirkung des ER-alpha-Antagonisten Toremifen. Auch Granatapfel-Polyphenole zeigen eine ER-alpha-antagonistische Wirkung.

Die Expression von ER-alpha und -beta kann durch verschiedene √∂strogene Substanzen beeinflusst werden. So steigern √Ėstrogene die Expression von ER-alpha und senken die ER-beta-Expression. Dies f√∂rdert die Entwicklung von hyper-, dys- und neoplastischen L√§sionen der adulten Prostata (Ho et al., 2006a). Dagegen steigerten im Uterus von ovarektomierten M√§usen der ER-beta-Agonist Genistein und SERMs (selective estrogen receptor modulator) wie Tamoxifen und Toremifen die Expression von ER-beta. Genistein und das Anti√∂strogen ICI (Faslodex) senkten zus√§tzlich die Expression von ER-alpha (Wu et al., 2007).

Die ER-Situation scheint also auch von externen Stimuli abh√§ngig zu sein und ist √ľber ER-alpha in eine proliferative oder √ľber ER-beta in eine antiproliferative Rich¬≠tung dirigierbar. Bei der heutigen westlichen Ern√§hrungsweise und bei √úbergewicht (hoher K√∂rperfettanteil be¬≠g√ľnstigt die Estradiol-Biosynthese) √ľberwiegen hochwirksame √Ėstrogene wie 17-beta-Estra¬≠diol, die den ER-alpha stimulieren und damit die Proliferation des Prostata¬≠epithels f√∂rdern.

Die Bedeutung des √Ėstrogen-Rezeptors beta in der Prostata

Der ER-beta existiert in f√ľnf Isoformen (ER-beta 1-5), die unterschiedliche Funktionen und Gewebsverteilungsmuster besitzen. ER-beta 1 ist die einzige funktionst√ľchtige Isoform und kann als einzige Isoform Homodimere bilden. F√ľr ER-beta 2, 4 und 5 wurde gezeigt, dass sie mit ER-beta 1 Heterodimere bilden und dadurch die Signaltransduktion von ER-beta 1 verst√§rken k√∂nnen. Dabei h√§ngen die verst√§rkenden Effekte vom Liganden ab: Estradiol und synthetische √Ėstrogene (z. B. Diethylstilbestrol, Bisphenol A) induzieren die Homodimerisie¬≠rung von ER-beta 1 sowie die Heterodimerisierung mit ER-beta 2, 4 oder 5, w√§hrend Phyto¬≠√∂strogene (z. B. Genistein, Apigenin) lediglich ER-beta-1-Homodimere mit geringerer √∂stro¬≠gener Transaktivierungsaktivit√§t induzieren (Leung et al., 2006).

In hormonrefrakt√§ren PC3-Prostatakarzinomzellen wurden hohe Werte f√ľr die ER-beta-2-Isoform, in hormonrefrakt√§ren DU145-Prostatakarzinomzellen extrem hohe Werte f√ľr die ER-beta-5-Isoform gemessen. Bei allen Karzinomzelllinien war die Konzentration der ER-beta-1-Isoform, die als einzige klassische Homodimere mit geringerer √∂strogener Transaktivierungs¬≠aktivit√§t bilden kann, gering. Dies legt nahe, dass es in Prostatakarzinomzellen verst√§rkt zu einer Bildung von ER-beta-Heterodimeren kommt, die eine h√∂here √∂strogene Trans¬≠aktivie¬≠rungsaktivit√§t haben als die Homodimere (Leung et al., 2006). M√∂glicherweise ist eine Ver¬≠schiebung des Verteilungsmusters der ER-beta-Isoformen der Grund, warum in Prostata¬≠kar¬≠zinomzellen die Tumorsuppressorfunktion von ER-beta zur√ľckzugehen scheint.

Bisher wird ER-beta in Studien meistens als ‚Äěein‚Äú Rezeptor behandelt und die wahrscheinlich unterschiedlichen Auswirkungen der verschiedenen Isoformen und ihrer Heterodimere nicht ber√ľcksichtigt. Diese √úberlegungen vorab sollen folgende Texte zur allgemeinen und prostataspezifischen Wirkung von ER-beta etwas relativieren.

Selektive ER-beta-Agonisten zeigten im Tiermodell antiinflammatorische Effekte bei chro¬≠nisch entz√ľndlichen Darmerkrankungen, Arthritis und Endometriose (Harris, 2006). Entz√ľn¬≠dungsprozesse spielen sowohl in der Kanzerogenese als auch bei der Entstehung von Alterserkrankungen und Arteriosklerose eine wichtige Rolle. Der ER-beta vermittelt im Tier- und Zellversuch bei Brustkrebs und in der Prostata antiproliferative und antientz√ľndliche Effekte (Koehler et al., 2005). Diese Ergebnisse zeigen, dass der ER-beta sowohl in der Pr√§vention als auch in der Therapie von Alters-, Herz-Kreislauf- und Krebserkrankungen von Bedeutung ist (Koehler et al., 2005).

Der ER-beta ist in die Bildung antioxidativer Schutzenzyme involviert und sch√ľtzt damit indi¬≠rekt vor oxidativem Stress. Antioxidative Schutzenzyme, wie die Phase-2-Enzyme Chinon¬≠re¬≠duktase und Glutathion-S-Transferase, spielen bei der Entgiftung von freien Radikalen und Chinonen, die bei Phase-1-Reaktionen aus Substraten wie z. B. Estradiolmetaboliten entstehen, eine wichtige Rolle. F√ľr die Expression der Chinonreduktase wurde eine deut¬≠li¬≠che Abh√§ngigkeit von der Stimulation des ER-beta gezeigt ‚Äď die Aktivierung von ER-alpha f√ľhrte zu deutlich geringeren Expressionsraten des Enzyms (Montano et al., 2000). √Ąhnliche Effekte zeigten sich f√ľr die Expression der Glutathion-S-Transferase (Montano et al., 2004). In Brustkrebszellen reduzieren ER-beta-selektive Phyto√∂strogene Estradiol-induzierte oxida¬≠tive DNA-Sch√§den, wobei gleichzeitig eine ER-beta-abh√§ngige Steigerung der Chinonreduk¬≠tase-Expression festgestellt wurde (Bianco et al., 2005).

W√§hrend ER-alpha Proliferation und Wachstum unterst√ľtzt und damit die Entstehung hormonabh√§ngiger Tumoren f√∂rdert, vermittelt ER-beta die Zelldifferenzierung und sch√ľtzt damit vor Tumoren. Der ER-beta vermittelt seine protektiven Wirkungen dadurch, dass er die Signaltransduktion (Lindberg et al., 2003), aber auch die Expression von ER-alpha moduliert (Imhof et al., 2006).

Vieles deutet darauf hin, dass ER-beta in der Prostata der wesentliche ER ist, als Tumor¬≠sup¬≠pressor agiert und eine antiproliferative, differenzierende Schutzwirkung hat (Imamov et al., 2005). Ein ER-beta-knockout Experiment an M√§usen verdeutlicht dies: Wurde den Mutanten mit Prostatakarzinom das ER-beta-Gen mittels Adenoviren wieder zugef√ľgt, gingen Invasion und Wachstum der Prostatakarzinomzellen zur√ľck. In Zellen, die ER-beta im √úberma√ü expri¬≠mierten, wurde Apoptose ausgel√∂st, w√§hrend die Prostata von ER-beta-knockout M√§usen eine verminderte Apoptoserate zeigte (Cheng et al., 2004).

Der ER-beta ist im gesunden Prostataepithel ein klarer Tumorsuppressor, doch m√∂glicher¬≠weise ver√§ndert sich diese Rolle im Prostatakarzinom ‚Äď entweder durch verminderte ER-beta-Expression, oder indem seine Tumorsuppressorfunktion zur√ľckgeht (Fixemer et al., 2003). Bonkhoff und Mitarbeiter gehen davon aus, dass ER-alpha und ER-beta in hormon¬≠refrakt√§¬≠ren Prostatakarzinomen Heterodimere bilden (Fixemer et al., 2003), wobei der proliferative ER-alpha der dominierende Aktionspartner zu sein scheint. Dies wird durch molekularbiologi¬≠sche Untersuchungen best√§tigt (Li et al., 2004b) und ist ein Hinweis darauf, dass im hormonrefrakt√§ren Stadium der ER-beta durch Heterodimerbildung mit ER-alpha seine antiproliferative Wirkung verliert und die proliferative Wirkung von ER-alpha dominiert.

Untersuchungen an der unreifen Prostata von Mäusen legen nahe, dass auch zwischen der Expression von ER-beta und dem AR eine Beziehung besteht (Weihua et al., 2002): So wei­sen proliferierende Zellen in der unreifen ventralen Prostata deutlich höhere Konzentrationen des AR bei gleichzeitig geringer ER-beta-Expression auf, während das Ver­hältnis bei nicht proliferierenden Zellen umgekehrt ist. In Abwesenheit des ER-beta kommt es vermutlich ent­weder zu einer Steigerung der mRNA des AR oder zu einer Verminderung seines Abbaus.

3beta-Adiol ist der wohl wichtigste endogene ER-beta-Agonist und spielt bei der Regulation des Prostataepithels eine wichtige Rolle. Es wird in der Prostata aus DHT unter Einwirkung des Enzyms 3beta-Hydroxysteroiddehydrogenase (17 HSD 3) gebildet (s. Abb. 2). Der Androgenmeta¬≠bolit erreicht in der gesunden menschlichen Prostata deutlich h√∂here Konzentrationen als Estradiol (Voigt und Bartsch, 1986). Im Gegensatz zu Estradiol, das mit gleichstarker Affinit√§t an ER-alpha und -beta bin¬≠det, zeigt das schw√§cher affine 3beta-Adiol eine leichte Bindungs¬≠selektivit√§t zum ER-beta-Rezeptor. Viel gr√∂√üer ist jedoch die Selektivit√§t bez√ľglich der intrin¬≠sischen Aktivit√§t: Im ERE-Luziferase-Assay (ERE = estrogen responsive element) steigerte 3beta-Adiol bei gleicher Konzentration die ERE-Promotor-Aktivit√§t von ER-beta st√§rker als das viel h√∂her affine Estradiol. Trotz niedrigerer Affinit√§t zeigte 3beta-Adiol an ER-beta also eine h√∂here Wirkung als Estradiol. 3beta-Adiol bindet und blockiert zudem den ER-alpha, zeigt aber in Bezug auf die ERE-Promotor-Aktivit√§t von ER-alpha eine extrem geringe Wirkung (Pak et al., 2005). Dies bedeutet f√ľr das Wirkprofil von 3beta-Adiol, dass es sich schwerpunktm√§√üig um einen ER-beta-Agonisten und um einen ER-alpha-Antagonisten han¬≠delt und damit einen bedeuten¬≠den endogenen, antiproliferativen Schutzfaktor darstellt. Eine Studie lieferte zudem einen Hinweis darauf, dass 3beta-Adiol vermutlich als Komplex mit ER-beta bei der Regulation der AR-Expression eine gro√üe Rolle spielt und √ľberschie√üendes epitheliales Wachstum verhindert (Weihua et al., 2001).

Letztlich ist das Zusammenspiel zwischen ER-alpha, ER-beta, PR, AR und ihren Isoformen, Liganden und Coaktivatoren sehr komplex. Der Forschungsbedarf ist noch gro√ü, insbeson¬≠dere auch in Bezug auf die ER-beta-Isoformen und deren sich ver√§nderndes Verteilungs¬≠muster und Wirkungsweise w√§hrend der Kanzerogenese. Fraglich ist, ob sich ein solch kom¬≠plexes und hochgradig dynamisches Zusammenspiel letztlich so aufkl√§ren l√§sst, dass sich daraus f√ľr den Patienten und seine individuelle, ebenso komplexe Tumorbiologie klare Kon¬≠sequenzen ergeben. Allgemeing√ľltige Antworten wird es wohl letztlich nicht geben, denn kein Betroffener und kein Prostatakarzinom gleicht dem anderen.

Phyto√∂strogene wie Soja-Isoflavone k√∂nnen Prostatakrebs und m√∂glicherweise auch der gutartigen Prostatahyperplasie vorbeugen. Auch bei einem normalen Prostatakarzinom wirken sie g√ľnstig.

Als Arzt und Betroffener sollte man immer daran denken, dass sich beim fortgeschrittenen, metastasierten Prostatakarzinom vor allem unter Anti-Hormontherapie die Tumorbiologie sehr dynamisch ver√§ndert und normalerweise gesunde Stoffe, wie z. B. Vitamin D (Ahn et al., 2008) oder Isoflavone (Kurahashi et al., 2007), u. U. eine paradoxe Wirkung haben k√∂nnen, indem sie das Tumorwachstum f√∂rdern. So wie sich die individuelle Beschaffenheit der Tumorbiologie im Krankheitsverlauf allm√§hlich ver√§ndert, muss sich auch die Therapie anpassen. Daher sollte der Erfolg der Naturstoffe, insbesondere auch hochdosierter Phyto√∂strogene, und auch der Erfolg von √Ąnderungen in der Einnahme an der PSA-Dynamik gemessen werden.

Prooxidative und proinflammatorische Wirkung von Kupfer und Eisen

Auch Kupfer spielt m√∂glicherweise eine bislang weitgehend untersch√§tzte Rolle in der Kan¬≠zero¬≠genese. Das Metall wirkt zytotoxisch und erzeugt oxidativen Stress und chronische Ent¬≠z√ľndungs¬≠reaktionen durch Interaktionen mit NF-kappaB und TNF-alpha (Kennedy et al., 1998; Persichini et al., 2006). Zudem stimuliert es die Neubildung von Tumorgef√§√üen. Die Kupferwerte von Krebskranken sind gegen√ľber Gesunden deutlich erh√∂ht (Nayak Shivananda et al., 2003). In einer Untersuchung an 3000 M√§nnern und 3244 Frauen erh√∂h¬≠ten die prooxidativen Metalle Eisen und Kupfer das relative Krebserkrankungsrisiko um den Faktor 1,86 (Eisen) bzw. 1,89 (Kupfer), w√§hrend niedrige Serumwerte das relative Risiko auf 0,96 (Eisen) bzw. 0,76 (Kupfer) senkten (Wu et al., 2004). Insbesondere innerhalb von vier Jahren vor Diagnosestellung eines Karzinoms stiegen die Kupferserumwerte, was ein Hin¬≠weis darauf sein k√∂nnte, dass die Erh√∂hung der Kupferserumwerte mit dem Tumorwachstum in Zusammenhang steht oder durch den Tumor verursacht wird (Coates et al., 1989).

Therapeutisch verhindern Chelatoren die Kupferaufnahme und reduzie¬≠ren deutlich das Krebswachstum und die Neoangiogenese (Brewer et al., 2000). Insbe¬≠sondere bei der Entstehung von Alterskarzinomen wie dem Prostatakarzinom k√∂nnte die weit verbreitete, chronische Kupferexposition eine bedeutende Rolle spielen. In Deutsch¬≠land sind meist Kupferleitungen im Haushalt die wichtigste Quelle f√ľr eine Kupfer¬≠√ľberversor¬≠gung.